距離RDA被趕出潘多拉已經過去了十六年。傑克·蘇里（山姆·沃辛頓飾）已經徹底成為納美人，擔任奧馬蒂卡亞部族的酋長，和妻子奈蒂莉（柔伊·莎達娜飾）共同養育著一個大家庭：長子奈特言、次子婁克、小女兒小杜，以及養女綺莉——她神秘地從已故葛蕾絲·奧古斯汀博士的阿凡達身體中誕生，沒人知道她的生父是誰。此外，還有一個人類男孩「蜘蛛」索科羅，他是前任上校邁爾斯·柯邁斯的兒子，因為太小無法冷凍休眠而被留在潘多拉，在納美人中間長大。
舊敵歸來
地球的生態環境持續惡化，人類再次將目光投向潘多拉。這一次，RDA不僅要開採資源，更計劃將潘多拉改造為人類的新家園。隨著大批殖民飛船抵達，一支特殊的部隊也來到了這顆星球——由「重組體」組成的暗殺小隊。所謂重組體，是將已故士兵的記憶植入納美人克隆體，使他們重獲新生。這支小隊的領隊正是柯邁斯上校。他擁有前世的全部記憶，卻困在一副納美人的軀體中，滿心只有一個執念：找到傑克·蘇里，復仇。
柯邁斯帶領重組體小隊深入叢林，燒燬村落，逼問傑克的下落。在一次衝突中，傑克的幾個孩子與蜘蛛被俘。傑克和奈蒂莉率人展開營救，成功救回了自己的孩子，但蜘蛛卻被柯邁斯帶走。柯邁斯發現蜘蛛是自己的親生兒子，開始刻意拉攏他，教他使用重組體的技術，而蜘蛛雖然抗拒，卻也對這個陌生「父親」產生了複雜的感情。
傑克意識到，蜘蛛瞭解他們的一切——住在哪裡、如何行動——一旦資訊洩露，整個部族都會陷入危險。為了保護族人，傑克做出了一個痛苦的決定：離開奧馬蒂卡亞。
水之道
傑克一家告別森林，向東跋涉數千里，來到了潘多拉東海岸的島礁地帶。這裡居住著礁人族（美卡伊納族），一個與海洋共生的納美部族。他們的皮膚偏藍綠色，尾巴更寬更扁像船槳，天生適應水下生活。礁人族酋長東諾瓦力和妻子洛納（凱特·溫絲蕾飾）勉強接納了傑克一家，但明確表示這只是暫時的庇護。
適應海洋生活對森林出身的蘇里一家來說無比艱難。孩子們要學習屏氣潛水、騎乘水下生物、讀懂洋流和潮汐。婁克和小杜在礁人族少年中受到嘲笑——他們的手指有五根而不是四根，尾巴太細，游泳笨拙。婁克性格衝動，頻繁與東諾瓦力的兒子奧農發生衝突。但他也因此結識了東諾瓦力的女兒喜芮亞，她耐心地教蘇里家的孩子們「水之道」。
在一次意外中，婁克被引誘到危險海域，險些溺亡，卻被一頭名叫帕亞坎的突猑所救。突猑是潘多拉海洋中的巨型智慧生物，體型如鯨，擁有自己的語言和文化，被礁人族視為靈魂夥伴。但帕亞坎是一頭被驅逐的「棄兒」——它曾在人類獵殺突猑時試圖反擊，導致更多族人死亡，因此被流放。婁克與帕亞坎建立了深厚的友誼，兩個「局外人」彼此理解。
綺莉的秘密
綺莉（雪歌妮·薇佛飾）在海洋中展現出一種與眾不同的天賦。她似乎能與潘多拉的海洋生態系統產生深層感應，海底的發光生物會主動環繞她，水中的植物在她觸碰時做出回應。當她潛入海底，觸碰礁人族的靈魂之樹分支時，她看到了已故母親葛蕾絲的影像，近乎與整個星球的生命網路融為一體。
但這次連接的強度超出了她的承受範圍。綺莉突然癲癇發作，心跳停止。傑克緊急呼叫RDA基地殘留的人類醫生諾姆和麥克斯通過遠端指導進行急救，才將她從死亡邊緣拉回來。醫生警告她絕不能再嘗試這種連接，但綺莉身上蘊含的神秘力量——彷彿來自艾娃本身——顯然遠未被揭開。
捕鯨船
柯邁斯通過蜘蛛的線索追蹤到傑克一家的去向。與此同時，RDA在潘多拉海洋上運營著一支捕鯨船隊，專門獵殺突猑。突猑大腦中有一種名為「安迷他」的珍貴物質，能夠停止人類細胞衰老，在地球市場上價值連城——每小瓶價值八千萬美元。為了提取這種物質，捕鯨船用聲納驅趕突猑群，用魚叉和炸藥將它們殘忍殺害，然後抽取腦液後棄屍大海。
柯邁斯率領重組體小隊登上了一艘捕鯨船，以獵殺突猑為誘餌，逼迫傑克現身。他們來到礁人族附近海域，大肆捕殺突猑。當礁人族發現自己的突猑靈魂夥伴遭到屠殺時，悲痛和憤怒籠罩了整個部落。
婁克得知帕亞坎也處於危險之中，不顧一切地前去警告。而柯邁斯正是利用了這一點——他綁架了婁克、喜芮亞、小杜和奈特言，以孩子們為人質，逼傑克就範。
最後一戰
傑克和奈蒂莉決定迎戰。帕亞坎率先發動攻擊，撞擊捕鯨船，掀翻了船上的武器系統。礁人族戰士騎乘飛魚和海獸加入戰鬥，與船上的人類士兵展開混戰。混亂之中，傑克登上捕鯨船，逐一尋找被關押的孩子們。
奈特言英勇地解救了弟弟妹妹們，但在撤離過程中，他被一顆子彈擊中胸口。傑克趕到時，奈特言已經奄奄一息。這個懂事的長子在父親懷中閉上了眼睛，年僅十幾歲。
奈蒂莉得知長子陣亡後陷入瘋狂。她挾持了蜘蛛作為人質，用刀抵住他的咽喉，逼迫柯邁斯釋放小杜。柯邁斯——儘管是一個重組體——對自己兒子的本能終究戰勝了復仇的執念，他放開了小杜。
捕鯨船在帕亞坎的撞擊下開始傾覆沉沒。傑克與柯邁斯在逐漸灌水的船艙中展開最後的肉搏。傑克用繩索勒住柯邁斯的脖子，將他勒到窒息昏迷，隨後任由他沉入海底。但蜘蛛——這個在納美人中長大的人類男孩——在最後一刻潛入水中，將自己的親生父親從溺斃的邊緣救了上來。
傑克被困在沉船中，幾近溺亡。婁克和帕亞坎找到他並將他救出。綺莉則展現出驚人的能力，操控海底植物形成氧氣氣泡，救出了被困水下的奈蒂莉和小杜。
留下來
蜘蛛雖然救了柯邁斯一命，但當柯邁斯向他伸出手時，蜘蛛最終選擇轉身離去，回到了傑克一家身邊。他認清了這個「父親」的殘忍本質——柯邁斯獨自消失在海浪中，傷痕累累卻依然活著。
礁人族為奈特言舉行了海葬儀式，將他的遺體沉入靈魂之樹的懷抱。東諾瓦力在儀式上宣佈：蘇里一家不再是外來者，他們是礁人族的一員。
傑克站在海礁之上，望著無盡的海平面。他不再逃了。前半生他從人類的世界逃到了潘多拉的森林，又從森林逃到了海洋。現在他決定不再退讓，要站在這裡，保護他的家人，對抗入侵者。
水的方式連接萬物，將過去與未來編織在一起。傑克終於理解了這句話的意義——它不僅是礁人族的信仰，也是他為之戰鬥的理由。